【藥包材相容性研究與表征研討會(huì )】答疑匯總

2023 年 2 月 16 日，由復納科學(xué)儀器（上海）有限公司聯(lián)合明捷醫藥開(kāi)展的第一場(chǎng)“藥包材相容性研究與表征”線(xiàn)上研討會(huì )如期舉行。本次研討會(huì )圍繞“相容性研究中的理化表征技術(shù)”與“掃描電鏡在玻璃藥包材相容性研究中的應用”兩個(gè)主題展開(kāi)。

此次線(xiàn)上研討會(huì )，將原理與實(shí)踐案例相結合，為大家提供了一個(gè)醫藥行業(yè)學(xué)習交流的平臺。眾多醫藥領(lǐng)域的研究人員觀(guān)看了該會(huì )議并踴躍提問(wèn)互動(dòng)。小編整理匯總了大家在會(huì )議過(guò)程中提出的一些問(wèn)題，并邀請兩位專(zhuān)家老師進(jìn)行了答疑。

Q1：濾器經(jīng)過(guò)多次滅菌后，會(huì )有微觀(guān)變化，用 SEM 觀(guān)察，請問(wèn)圖片拍成什么樣子的不可以用？

這其實(shí)是要做一個(gè)差異分析，需要對使用前后進(jìn)行觀(guān)察。首先，我們常見(jiàn)的濾膜都是有方向的，一般兩邊的孔徑是不一樣的，包括兩邊的結構可能都是有差別的。電鏡除了可以直接觀(guān)察表面以外，如果有相對比較好的切片的輔助工具的話(huà)，其實(shí)去看截面是有更好的一個(gè)效果的。但是這也帶來(lái)了破壞性，這個(gè)時(shí)候可能就需要我們在實(shí)驗的設計中規劃好要做多少次，然后再進(jìn)行測試。在截面觀(guān)察中，可能會(huì )看到一些堵孔的情況，包括內部孔隙的一些變化。這個(gè)時(shí)候通過(guò)前后的對比，是可以達到想要的一個(gè)效果的。

Q2：關(guān)于玻片脫片的問(wèn)題，制劑進(jìn)行穩定后考察，玻管如果還能看到很多 2 微米以下的腐蝕坑，但是不溶性微粒合格，這個(gè)玻管還能用嗎？有沒(méi)有明確的判定標準，比如多大倍數視野下，出現多少個(gè)腐蝕坑后明確就不能用了？

對于我們的玻璃內表面的損傷，一定是一個(gè)多維度的綜合數據的評判。證明安全性通常就是會(huì )定入 CQA 的一些指標。例如一些不溶性微粒，當然還有一些就是可見(jiàn)異物。那如果都出現可見(jiàn)異物，肯定是有問(wèn)題的。有一些低于我們常說(shuō)的不溶性微粒的——可能是納米尺寸的，這個(gè)測試一般是不會(huì )定入質(zhì)量標準的。如果有相關(guān)的數據來(lái)佐證，主要看的是一個(gè)趨勢。比如穩定性考察過(guò)程中，它出現了凹坑，但是在這個(gè)過(guò)程中，我們還要看它隨著(zhù)趨勢變化是一個(gè)收窄的狀態(tài)還是一個(gè)放大的狀態(tài)。比如說(shuō)我看到零月點(diǎn)是很好的一個(gè)玻璃內表面，然后到 3 月和 6 月它出現了侵蝕，但是 6 月以后呢，他又沒(méi)有明顯的侵蝕。這時(shí)候我們再拿著(zhù) 3 月和 6 月的這些微粒的數據，包括一些元素的數據再去評估，從而達到一個(gè)綜合判斷的一個(gè)效果。單純依靠電鏡，其實(shí)不能全部解決這個(gè)問(wèn)題，要進(jìn)行綜合判斷。

Q3：審評對于電鏡拍攝是否有要求？比如放大倍數，切割點(diǎn)選擇？

其實(shí)在目前的相容性報告中是沒(méi)有明說(shuō)的。我們最常見(jiàn)的微粒的尺寸是 20-25 微米，不溶性微?？刂频姆秶?10 微米和 25 微米這兩個(gè)尺寸。所以大家可以由此來(lái)推導一下電鏡放大到多少倍是比較合適的。

Q4：相容性報告的照片，是否需要有一些玻璃碎片的參照物呢？

不需要。玻璃碎片或者說(shuō)玻璃內表面的一些特征參照物，一般是我們用來(lái)拍照定位的。

Q5：管制中硼硅玻璃瓶?jì)缺砻娉霈F有規則凹痕，遷移元素和不溶微粒也都符合要求，非侵蝕的不規則凹痕，企業(yè)反饋為制管過(guò)程的氣泡或生產(chǎn)工藝造成的，想請教一下分析排除侵蝕的思路。

作為使用者的話(huà)，建議要比較早地布局進(jìn)行相容性的一些實(shí)驗。如果到后期才發(fā)現相容性的問(wèn)題，就會(huì )非常麻煩。像我們剛剛提到的真正的陰性樣品，就是在剛剛買(mǎi)來(lái)，沒(méi)有進(jìn)行清理、清洗、超聲以及高溫滅菌，這個(gè)玻璃瓶就要進(jìn)行分析。如果發(fā)現有一些問(wèn)題了，我們還是要綜合很多方面去進(jìn)行判斷。

Q6：是否有關(guān)于 SEM 用作動(dòng)物實(shí)驗如血栓評價(jià)的應用案例？

如果只是對需要對血栓進(jìn)行表征的話(huà)，掃描電鏡是可以做相關(guān)工作的。血栓樣本本身屬于生物樣品范疇，樣品需要進(jìn)行相關(guān)“固定-脫水-干燥”步驟，具體的應用案例可以關(guān)注飛納電鏡公眾號進(jìn)行關(guān)鍵詞搜索查閱，或在飛納電鏡公眾號留言，工程師會(huì )跟進(jìn)解答。

Q7：我們研究藥品包容性玻璃樣品時(shí)一般看哪個(gè)部位，是有要求的嘛？我們在拍攝時(shí)發(fā)現玻璃碎片比較多，想問(wèn)一下玻璃碎片如何減少？可以用純化水清洗還是其他操作？

之前有聽(tīng)到一些聲音說(shuō)希望我們的取材盡可能的規整和覆蓋比較多的部位。把玻璃直接一分為四長(cháng)條進(jìn)行觀(guān)察，實(shí)際操作起來(lái)是有一些問(wèn)題的。如果用切割機進(jìn)行切割，會(huì )產(chǎn)生大量的碎屑且碎屑不好清理；如果直接砸碎敲碎，這樣也可能會(huì )產(chǎn)生大量的碎屑，而且由于玻璃擠壓，會(huì )產(chǎn)生一些人造的缺陷?？赡苓€有為了去除過(guò)程中產(chǎn)生的殘渣，采取了超聲、無(wú)塵布擦拭以及用酸等比較激烈的方式。我們的原則是在過(guò)程中盡量不要制造顆粒，用斜口鉗給它鉗碎鉗開(kāi)。

這樣一方面，制造的顆粒不多，處理起來(lái)就很容易。也便于控制取樣的位置，取靠近瓶底、瓶頸、瓶身的位置。另外，清理也很簡(jiǎn)單，只需用超純水去沖 5 分鐘左右，就能獲得很好的效果。

Q8：中硼硅玻璃陽(yáng)性樣品的制備一般使用什么條件？

很多的文獻里面都有討論到這一個(gè)問(wèn)題，像各種各樣不同的Ph值、不同的材料、各種各樣的加速的條件等等，列舉了很多內容。建議參考這篇文獻，其中對玻璃片的處理方式比較溫和，不會(huì )在制樣環(huán)節引入干擾：玻璃類(lèi)注射劑用藥包材內表面耐受性測試研究，doi: 10.16495/j.1006-3757.2022.02.016

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